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文獻(xiàn)綜述: 靶向藥物的研究進(jìn)展與開發(fā)前沿

發(fā)布時間:2022-07-20 08:20:00

自從世界上首個靶向抗體藥物赫賽?。ㄇ字閱慰梗┖褪讉€小分子靶向藥物格列衛(wèi)(伊馬替尼)誕生,靶向藥物在疾病的診斷和治療中發(fā)揮了獨(dú)特的優(yōu)勢和作用,尤其是針對癌癥、心血管疾病和感染等重大疾病,其扮演了不可或缺的重要角色,給患者帶來了非常大的希望。靶向藥物改變了疾病的治療方式,人類進(jìn)入了個性化精準(zhǔn)治療的新時代。隨著基因組學(xué)等交叉學(xué)科的發(fā)展和蛋白降解等新型技術(shù)的出現(xiàn),人們對疾病發(fā)生發(fā)展有了更為深入的認(rèn)識,靶向藥物也迎來了全新的發(fā)展機(jī)遇,展現(xiàn)出巨大的治療潛力和廣闊的應(yīng)用前景。

 

1 靶向藥物的治療優(yōu)勢和臨床貢獻(xiàn)

靶向藥物,是一類針對明確的致癌基因(癌細(xì)胞內(nèi)部的蛋白分子,或者基因片段)設(shè)計(jì)的新型藥物,其進(jìn)入人體后與致癌位點(diǎn)選擇性結(jié)合,在腫瘤部位形成較高的濃度,特異性干擾腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和擴(kuò)散,而對周圍的正常組織細(xì)胞毒副作用較小,從而實(shí)現(xiàn)對癌癥的精準(zhǔn)治療并獲得最佳治療效果,這類藥物被稱為靶向藥物。

 

腫瘤的傳統(tǒng)治療手段包括手術(shù)治療、放療和化療。手術(shù)可以治愈大部分尚未散播的腫瘤,但手術(shù)創(chuàng)傷也具有較高加速轉(zhuǎn)移和引起復(fù)發(fā)的風(fēng)險;放療利用高能粒子射線對腫瘤部位進(jìn)行精準(zhǔn)打擊,但同時對患者免疫力具有致命打擊,使其抵抗力下降;而“殺敵一千,自損八百”的化療藥物,對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞具有無選擇性殺傷力,致使毒副作用巨大。然而,靶向藥物因其理論上可以選擇性殺死腫瘤細(xì)胞,而不影響正常細(xì)胞,成為炙手可熱的腫瘤治療方法。相對化療藥物而言,靶向藥物具有顯著的治療優(yōu)勢:其一是特異性強(qiáng),其最大的優(yōu)勢不是具有更強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷能力,而是能夠在細(xì)胞分子水平上,針對腫瘤細(xì)胞中明確的致癌位點(diǎn),選擇性殺死腫瘤細(xì)胞。其二是毒副作用小,靶向藥物可以只作用于腫瘤細(xì)胞的一個蛋白或者不同的幾個蛋白,但相比于無選擇性的常規(guī)化療或者泛靶點(diǎn)藥物來說,更加有的放矢,毒副作用大大降低。尤其是晚期癌癥病人或無法耐受放療、化療的患者,可以給予病人更高劑量的藥物,殺死更多腫瘤細(xì)胞,顯著延長患者壽命并提高其生活質(zhì)量。其三是患者使用方便,部分靶向藥物是口服使用,可以在無需住院的情況下及時調(diào)整劑量,避免了長期、反復(fù)住院給患者帶來的不便。

 

靶向藥物的獨(dú)特作用機(jī)制和治療優(yōu)勢,對改善腫瘤患者的生活質(zhì)量和延長生存時間具有重要意義。例如于2001年獲批問世的格列衛(wèi)(伊馬替尼),在治療慢性白血病方面就取得了傲人的成績。格列衛(wèi)誕生之前,慢性髓性白血病患者的5年存活率只有30%,而格列衛(wèi)治療后將5年存活率從30%提高到了89%;而且5年后,有98%的患者取得了血液學(xué)上的完全緩解,被譽(yù)為人類抗癌史上的一大突破。替尼類藥物的成功開發(fā),不僅改變了白血病患者的命運(yùn),也讓人類第一大癌—肺癌、女性第一大癌—乳腺癌以及我國高發(fā)的胃癌患者受益匪淺。各類靶向藥物的出現(xiàn),給腫瘤患者帶來了更多新生希望。

2 靶向藥物的局限性和開發(fā)前沿

靶向藥物在發(fā)揮獨(dú)特治療優(yōu)勢并帶來巨大臨床效益的同時,也存在價格昂貴、適用范圍窄、易于產(chǎn)生耐藥性和存在一定毒副作用等多個局限性。全新藥物靶點(diǎn)及其先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證困難,靶向藥物研發(fā)周期長,是其價格昂貴的主要原因之一。靶向藥物僅對某種致癌基因特異性高表達(dá)的腫瘤具有較好的療效,但對其他腫瘤基本無效。產(chǎn)生耐藥的作用機(jī)制更是復(fù)雜,基因突變是主要原因之一,藥物使用一段時間后產(chǎn)生的基因突變,導(dǎo)致藥物不能與驅(qū)動腫瘤發(fā)生發(fā)展的靶標(biāo)分子結(jié)合,產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物耐藥性。同時,表觀遺傳和細(xì)胞因子的異常也會誘發(fā)耐藥性的產(chǎn)生。此外,現(xiàn)有的靶向藥物,不能完全特異性地只作用于腫瘤細(xì)胞,也存在一定的毒副作用,甚至少數(shù)的靶向藥物副作用比較大。

正是現(xiàn)有靶向藥物存在的諸多不足和局限性,大大推動了全新靶向藥物的研發(fā)和新型技術(shù)的出現(xiàn)。包括:1)蛋白靶向降解技術(shù)。人類有超過2萬個基因,而現(xiàn)有的上市藥物的靶點(diǎn)不足1 000個,絕大多數(shù)的基因是“無成藥性的”。蛋白降解靶向嵌合(PROTAC)的蛋白靶向降解技術(shù)的問世,能夠使人類細(xì)胞中的大多數(shù)蛋白靶點(diǎn)從“無成藥性”變成“有成藥性”,極大拓展了腫瘤等難治性疾病的治療前景。

 

除了PROTAC技術(shù)外,2019年以來先后誕生了利用溶酶體途徑實(shí)現(xiàn)蛋白靶向降解的溶酶體靶向嵌合體(LYTAC)技術(shù)、基于細(xì)胞自噬途徑開發(fā)的自噬靶向嵌合物(AUTAC)和自噬小體綁定化合物(ATTEC)靶向降解技術(shù),此類新型蛋白降解技術(shù),終將在創(chuàng)新藥領(lǐng)域發(fā)揮其獨(dú)特的靶向優(yōu)勢和治療潛能。2)雙靶藥物或多靶藥物。惡性腫瘤是復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)和環(huán)節(jié)調(diào)控的多病因疾病,僅僅按照單靶點(diǎn)藥物“一種疾病,一個靶點(diǎn),一種治療藥物”的策略,干預(yù)其一個靶點(diǎn)或抑制一條通路時,機(jī)體會激活另一條相關(guān)途徑,導(dǎo)致單靶點(diǎn)藥物的療效不佳,并很快產(chǎn)生耐藥性,最終致使治療失敗。針對單一靶點(diǎn)的基因突變和耐藥問題,開發(fā)雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)藥物,尤其是具有協(xié)同作用的雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)藥物,將在提高療效和降低耐藥性方面具有更大的優(yōu)勢。3)高選擇性靶向藥物?,F(xiàn)有很多“致癌基因”不是理想化的只在腫瘤細(xì)胞表達(dá),其在正常細(xì)胞中的表達(dá)使得靶向藥物不能特異性地針對腫瘤細(xì)胞,導(dǎo)致現(xiàn)有靶向藥物產(chǎn)生一定的毒副作用。高選擇性靶向藥物只針對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用,可顯著降低毒副作用。4)新興人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù)?,F(xiàn)有的很多化合物庫,數(shù)量巨大,依靠傳統(tǒng)的篩選評估方法,很難滿足現(xiàn)有藥物開發(fā)的要求。最新的人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù),可以高效地推動靶向藥物的篩選和發(fā)現(xiàn),大大提高研發(fā)成功率和藥物的成藥性,并降低藥物價格,推動“普惠良藥”的開發(fā)。相信假以時日,新型靶向藥物和相關(guān)技術(shù)將在創(chuàng)新藥領(lǐng)域開創(chuàng)一片屬于自己的天地。

3 本期靶向藥物專題文章點(diǎn)評

近年來,靶向藥物的研發(fā)呈“爆發(fā)式”前進(jìn),推動了腫瘤個性化精準(zhǔn)治療,帶來了巨大的臨床收益,但是現(xiàn)有靶向藥物的耐藥性及其毒副作用在很大程度上限制了其臨床療效和應(yīng)用潛力。因此,發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證全新的藥物靶點(diǎn)并開發(fā)高特異性的靶向藥物,是未來的主要發(fā)展方向之一,具有重要的臨床意義。本期專題中由四川大學(xué)歐陽亮教授等撰寫的《溴結(jié)構(gòu)域蛋白4小分子抑制劑及其降解劑的研究進(jìn)展》一文全面總結(jié)了靶向溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(BRD4)的新型小分子抑制劑及其降解劑的最新研究進(jìn)展,詳細(xì)總結(jié)了BRD4的蛋白結(jié)構(gòu)特點(diǎn),分析了BRD4作為表觀遺傳閱讀器在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的生物學(xué)功能,按照化合物與蛋白的結(jié)合方式及化合物結(jié)構(gòu)特征對已有的BRD4抑制劑進(jìn)行了系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系和成藥性總結(jié),并綜述了2類新型BRD4蛋白降解劑的研究進(jìn)展,有助于讀者全面了解BRD4相關(guān)研究狀況,為解決現(xiàn)有BRD4抑制劑導(dǎo)致蛋白在體內(nèi)積累問題、開發(fā)新型結(jié)構(gòu)的BRD4靶向藥物提供了有意義的借鑒和指導(dǎo)。

金屬酶廣泛存在于人體,在腫瘤、心血管和感染等疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用已有60余種金屬酶靶向藥物獲得上市批準(zhǔn),但與金屬酶的巨大數(shù)量相比,仍有廣闊的開發(fā)前景。四川大學(xué)李國菠教授等撰寫的《靶向金屬酶的金屬結(jié)合藥效特征研究進(jìn)展》一文對PDB數(shù)據(jù)庫進(jìn)行深入挖掘和歸類分析,全面總結(jié)了金屬酶抑制劑特有的金屬結(jié)合藥效特征(MBP),系統(tǒng)分析了部分經(jīng)典與少見的MBP與金屬酶結(jié)合的選擇性和雜泛性。

MBP是靶向金屬酶的關(guān)鍵藥效特征,對提高靶標(biāo)結(jié)合能力、選擇性和成藥性至關(guān)重要,文章系統(tǒng)總結(jié)的經(jīng)典MBP和少見MBP,在現(xiàn)有MBP數(shù)目和多樣性十分有限的情況下,對設(shè)計(jì)開發(fā)新型金屬酶靶向創(chuàng)新藥物具有很大的參考價值和啟發(fā)意義。作者同時指出,對于包含多個MBP或金屬結(jié)合位點(diǎn)的化學(xué)結(jié)構(gòu),可以非特異性地作用于多種金屬酶,在未來的藥物設(shè)計(jì)中應(yīng)仔細(xì)甄別,避免獲得雜泛性化合物。

靶點(diǎn)基因突變和藥物選擇性不高,是導(dǎo)致靶向藥物產(chǎn)生耐藥性和不良反應(yīng)的主要原因。因此,發(fā)現(xiàn)新型藥物靶標(biāo)和開發(fā)高選擇性靶向藥物,對克服現(xiàn)有靶向藥物的局限性至關(guān)重要。針對危害性極大的艾滋病,現(xiàn)有的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法易于出現(xiàn)耐藥毒株,治療效果大大降低等問題。山東大學(xué)劉新泳和展鵬教授撰寫的《抗艾滋病藥物新靶標(biāo)及其小分子抑制劑的前沿進(jìn)展》一文詳細(xì)總結(jié)了抗人體免疫缺陷病毒1型(HIV-1)藥物新型靶標(biāo)及其抑制劑的最新研究進(jìn)展,依據(jù)HIV的復(fù)制周期進(jìn)行分類,分別總結(jié)了調(diào)控病毒侵入、逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶、衣殼蛋白和病毒潛伏相關(guān)激酶等不同靶標(biāo)的抑制劑,對指導(dǎo)已有藥物的再優(yōu)化和創(chuàng)新藥物設(shè)計(jì)具有重要的參考價值和指導(dǎo)意義。作者同時指出,傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)策略與創(chuàng)新理念的融合、蛋白靶向降解等新型技術(shù)在抗艾滋病藥物研發(fā)具有重要的應(yīng)用價值,將加快新一代抗艾滋病藥物的研制。

 

翻譯后修飾是蛋白從“前體蛋白”轉(zhuǎn)化為“成熟蛋白”進(jìn)而發(fā)揮正常生物學(xué)功能的關(guān)鍵步驟,其中組蛋白的甲基化修飾是重要的調(diào)節(jié)機(jī)制之一,在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等方面發(fā)揮著重要作用,與腫瘤等多種疾病密切相關(guān),是抗腫瘤靶向藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)方向。鄭州大學(xué)劉宏民和余斌教授撰寫的《組蛋白去甲基化酶5的結(jié)構(gòu)、功能及其抑制劑研究進(jìn)展》一文,詳細(xì)分析了組蛋白去甲基化酶KDM5在腫瘤細(xì)胞增殖、周期調(diào)控、轉(zhuǎn)移與侵襲、分化等過程發(fā)揮的關(guān)鍵生物學(xué)功能,總結(jié)了KDM5蛋白所含結(jié)構(gòu)域的不同功能,并按照結(jié)構(gòu)類型系統(tǒng)綜述了KDM5抑制劑的最新研究進(jìn)展,為開發(fā)活性強(qiáng)、選擇性高的KDM5創(chuàng)新藥物提供了珍貴的參考信息和理論指導(dǎo)。

創(chuàng)新藥物研發(fā)的過程復(fù)雜而漫長,每個環(huán)節(jié)都至關(guān)重要,但是如果剝離所有技術(shù)細(xì)節(jié),則存在2個瓶頸問題:一是與疾病相關(guān)全新藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確證;二是首個先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證。通常情況下,在獲得一個全新藥物靶點(diǎn)及其先導(dǎo)化合物后,可以成為一系列新藥發(fā)現(xiàn)的突破口,在某種疾病治療領(lǐng)域開拓一片廣闊的天地。因此,如何獲得首個先導(dǎo)化合物就成為藥物研發(fā)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。暨南大學(xué)陸小云教授等撰寫的《基于片段的藥物設(shè)計(jì)進(jìn)展》一文,詳細(xì)總結(jié)了如何基于片段的藥物設(shè)計(jì)(FBDD)方法發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化獲得先導(dǎo)化合物,從片段庫構(gòu)建、片段篩選和片段優(yōu)化等方面全面概述了FBDD的研究方法和過程;尤其是,以FBDD方法成功獲得的上市和臨床藥物為例,深入分析了FBDD技術(shù)如何推動創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā),為高效發(fā)現(xiàn)具有成藥性的先導(dǎo)物提供了重要的技術(shù)手段,對進(jìn)行理性藥物設(shè)計(jì)、開發(fā)創(chuàng)新藥物具有重要的指導(dǎo)意義。本期刊登的5篇關(guān)于靶向藥物的專題綜述,展示了靶向藥物巨大的臨床需求與研究熱點(diǎn),從靶標(biāo)與疾病的關(guān)系、蛋白結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能、先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、成藥性評估與藥物開發(fā)以及新興技術(shù)等方面,對不同靶向藥物研發(fā)的現(xiàn)狀、機(jī)遇和挑戰(zhàn)進(jìn)行了全面而客觀評價,為靶向藥物理性設(shè)計(jì)和開發(fā)提供了寶貴的思路和指導(dǎo)。

4 靶向藥物的發(fā)展機(jī)遇與展望

相對于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物和泛靶點(diǎn)藥物,靶向藥物具有特異性強(qiáng)、副作用小等顯著優(yōu)勢,為治療腫瘤和感染等惡性疾病帶來巨大臨床效益,但其適用范圍小和易于產(chǎn)生耐藥性等問題也亟需解決。

隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的快速發(fā)展,潛在藥物靶標(biāo)大量涌現(xiàn)。新興的人工智能、大數(shù)據(jù)技術(shù)和計(jì)算化學(xué)基因組學(xué),也為高效獲得具有成藥性的候選藥物提供了有力的技術(shù)支持。同時,全新的蛋白靶向降解技術(shù)大大增加“成藥性”靶標(biāo)的數(shù)目,擁有巨大的開發(fā)潛力;PROTAC在體內(nèi)的作用類似于催化反應(yīng),能夠重復(fù)利用,且不需要等物質(zhì)的量的藥物,此特性使其用量小、毒副作用和藥物抵抗性低,極大擴(kuò)展了現(xiàn)有小分子藥物的研究方向,是前景巨大的治療利器。高選擇性靶向藥物的開發(fā)會不斷減少毒副作用的產(chǎn)生,具有協(xié)同作用的雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)藥物,則會提高藥物療效并降低耐藥性。隨著交叉學(xué)科的快速發(fā)展和新型技術(shù)的不斷涌現(xiàn),靶向藥物將迎來新一輪的發(fā)展機(jī)遇,為重大疾病的治療做出突出的貢獻(xiàn)。(本文來源藥學(xué)進(jìn)展)